Inovactis Développement d’un traitement novateur personnalisable contre le cancer

• Une technologie innovante protégée par un brevet technologique contre tout type de cancer, appartenant exclusivement à la société
• Une solution potentiellement adaptable à tout type de cancer après personnalisation du traitement, permettant de répondre à une multitude d’indications thérapeutiques et d’accéder à un large marché
• Un développement réalisé en partenariat avec l’institut Curie (une référence mondiale dans la recherche contre le cancer) et une reconnaissance par le monde économique et scientifique avec 8 prix et distinctions reçues

Contexte

L'une des complexités de la lutte contre le cancer réside dans le fait que chaque tumeur est génétiquement unique et présente des marqueurs tumoraux qui lui sont propres. L'utilisation d'une médecine individualisée s'avère indispensable comme voie de guérison, à l’heure où les traitements demeurent encore inadaptés aux tumeurs spécifiques des patients. Cette dernière décennie a vu émerger l’immunothérapie comme solution extrêmement prometteuse dans la lutte contre le cancer, mais elle reste aujourd’hui insuffisamment personnalisée. Le challenge est donc le suivant : comment activer le système immunitaire du patient spécifiquement contre sa propre tumeur ?

Grâce aux progrès de la biologie de synthèse, Inovactis a su développer une technologie qui permet de faire face à ce challenge. Des premiers résultats prometteurs ont été obtenus chez la souris sur le mélanome, un cancer agressif de la peau, et un premier brevet a été déposé exclusivement par Inovactis. Dans un premier temps, l’objectif est d’optimiser et valider la technologie sur des modèles de mélanome et de cancer du côlon sur la souris afin de démontrer la polyvalence de cette approche thérapeutique, puis à terme de la commercialiser contre tout type de cancer.

L’immunothérapie, véritable révolution dans le traitement du cancer, a pour but d'utiliser le système immunitaire pour détruire les cellules tumorales et les métastases. Les premières recherches d'immunothérapie remontent aux années 1970 mais ont vraiment pris toute leur ampleur ces dernières années avec les « inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité ». Le système immunitaire dispose naturellement de points de contrôle pour limiter la réponse immunitaire afin d’éviter son emballement et protéger ainsi l’organisme d’une sur-activation qui pourrait provoquer une maladie auto-immune. La tumeur est capable d'échapper au système immunitaire en activant précisément ces points de contrôle qui réduisent la réponse immunitaire. Ainsi, même si le système immunitaire détecte la tumeur et tente de la détruire, au contact de cette dernière il se désactivera laissant ainsi le cancer se développer. C’est là qu’interviennent les inhibiteurs de point de contrôle. Ils empêchent l’activation des points de contrôle. Si un point de contrôle n’est pas activé, alors le système immunitaire détecte la tumeur et tente de la détruire.

Cependant, ces inhibiteurs permettent seulement de supprimer la protection que la tumeur met en place pour échapper au système immunitaire, pas d'indiquer au système immunitaire quelles sont les cibles tumorales. C'est ici l'une des principales limites de l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle en monothérapie. En effet, il est essentiel d'activer en amont le système immunitaire contre les marqueurs tumoraux qu'il doit cibler spécifiquement. Pour développer une immunothérapie complète et offrir au patient les meilleures chances de rémission, il faut donc associer :

Les Inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité : un traitement révolutionnaire qui atteint ses limites

Ces inhibiteurs de point de contrôle ont permis d’augmenter la survie des patients dans de nombreux cancers, mais au prix d’une toxicité très élevée pour de nombreux patients (54 % des patients pour le mélanome) et avec un nombre encore trop limité de ces patients qui répondent à ces thérapies (40 % pour le mélanome). Pour améliorer l’efficacité de ces inhibiteurs et réduire leur toxicité, les dernières études montrent qu’il faut les utiliser en combinaison avec une immunothérapie active ciblée, capable de recruter l’ensemble du système immunitaire du patient contre des cibles très spécifiques et propres à la tumeur individuelle du patient.

Les immunothérapies ciblées : la combinaison de plusieurs cibles est indispensable au succès

Une immunothérapie ciblée efficace doit permettre d’activer le système immunitaire contre plusieurs cibles tumorales simultanément. En effet, une tumeur n'est pas homogène, elle présente plusieurs sous populations génétiquement différentes, qui ne présentent pas toutes les mêmes marqueurs tumoraux. De plus, le traitement du cancer contre une cible unique permet inexorablement à la tumeur de s’adapter, par un mécanisme de sélection naturelle conduisant à la perte de la cible exposée. Ainsi, il est indispensable de cibler l'ensemble de ces marqueurs afin d’éviter l’émergence d’une sous population et ainsi tout risque de rechute.

Le choix de l’adjuvant : un facteur clé pour le succès du traitement

Une maturation optimale du système immunitaire est essentielle pour permettre l’activation des lymphocytes tueurs, les cellules en charge de détruire la tumeur. Pour permettre cette maturation, il faut un signal de danger qu’on appelle adjuvant. Cet adjuvant est délivré en même temps que le traitement pour associer le danger à la cible exposée au système immunitaire. De nombreux adjuvants manquent soit d’efficacité, soit présentent une toxicité à certaines doses, ce qui complexifie considérablement l’administration des immunothérapies.

Inovactis développe un traitement anti-tumoral basé sur une levure modifiée pour activer l’ensemble du système immunitaire contre de multiples marqueurs tumoraux identifiés par séquençage de la tumeur du patient. Avec sa technologie, Inovactis ouvre la voie à la révolution de la médecine totalement individualisée pour offrir une meilleure efficacité thérapeutique.

La technologie Inovactis offre :

• Une efficacité thérapeutique accrue par ciblage du système immunitaire

La levure cible naturellement les cellules immunitaires après injection sous-cutanée

• Une activation forte des lymphocytes tueurs

La levure permet de recruter différents types de lymphocytes complémentaires contre les cibles tumorales

• De multiples cibles tumorales intégrées dans la levure

La levure peut incorporer différentes cibles pour permettre un traitement plus efficace

• Un vecteur levure totalement inoffensif

La levure S. cerevisiae a déjà démontré une innocuité totale (elle n’est pas toxique) chez l’homme au cours de plusieurs essais cliniques.

Preuve de concept : une première étude réalisée sur les souris mélanome

Une étude préliminaire in vivo sur des souris porteuses d’un mélanome agressif a démontré un taux de survie de 80 % pour les souris traitées avec la technologie Inovactis, contre un taux de survie de 20 % pour les souris non traitées 20 jours après l’injection de la tumeur. Cette étude a été réalisée avec une seule dose testée, elle reste donc préliminaire.

Une efficacité confirmée par une seconde étude

Une seconde étude a été réalisée sur 57 souris porteuses du mélanome à l’Institut Curie. Chaque animal a reçu trois injections de levures à une semaine d’intervalle, puis les tumeurs ont été injectées aux souris. Les levures n’ont pas été injectées directement près des tumeurs mais loin de celles-ci, pour vérifier que le système immunitaire est bien activé dans l'ensemble de l'organisme, permettant ainsi de combattre tous les sites tumoraux et probablement les métastases.

Après 20 jours de développement tumoral, les souris sans traitement sont toutes décédées, tandis que le taux de survie a été de 100 % pour les souris ayant reçu le traitement Inovactis.

Cette première étape franchie permettra à Inovactis d’optimiser puis de valider la polyvalence de leur traitement sur d’autres types de cancers, notamment le cancer du côlon, afin d’offrir à terme une thérapie propre à chaque cancer après personnalisation du traitement.

La biologie de synthèse permet d'ajouter à des micro-organismes de nouvelles fonctions biologiques synthétiques. En utilisant cette technologie, Inovactis a ajouté à la levure S. cerevisiae des fonctions lui permettant d’activer le système immunitaire contre de multiples cibles spécifiques à la tumeur du patient.

Une levure est un micro-organisme utilisé depuis des milliers d’années pour la fermentation, et qui est devenue un outil puissant pour produire des molécules d’intérêt industriel grâce à l’ingénierie de son génome. Inovactis a choisi de développer son traitement sur la levure S. cerevisiae pour sa grande capacité à produire des molécules thérapeutiques complexes, et pour son innocuité totale démontrée chez l’homme dans plusieurs essais cliniques.

Fonctionnement du traitement

Dans un premier temps, la tumeur du patient est séquencée dans le but de déterminer les cibles tumorales spécifiques de la tumeur du patient :

Une fois les cibles déterminées, Inovactis crée en quelques semaines une souche de levure S. cerevisiae ayant la capacité de produire les marqueurs tumoraux identiques à ceux de la tumeur du patient. Cette levure modifiée est injectée au patient pour délivrer aux cellules du système immunitaire les marqueurs tumoraux à cibler. La levure associe naturellement un signal de danger à ces marqueurs, jusque-là non détectés par le système immunitaire, pour les signaler comme étranger.

Ainsi, le système immunitaire détecte et détruit les cellules cancéreuses identifiées grâce aux levures :

Les avantages compétitifs d’Inovactis sont :

Innocuité : la levure S. cerevisiae ne génère pas de toxicité d’après les essais de tolérance sur la souris et d’après des essais cliniques de phase 1 et 2 réalisés chez l’homme.

Auto-adjuvant : la levure constitue un adjuvant totalement naturel et efficace, permettant de se passer d’un adjuvant supplémentaire. A noter que la plupart du temps, dans le cadre d’immunothérapies, l’administration d’adjuvants supplémentaires est chose courante. Cela peut donc constituer une source de toxicité non-négligeable.

Multiples cibles : la technologie Inovactis peut se décliner pour cibler simultanément plusieurs marqueurs tumoraux exprimés par les cellules cancéreuses, augmentant l’efficacité du traitement et limitant les risques de rechute.

Production facile : la technologie Inovactis ne requiert aucune étape de purification, contrairement à d’autres technologies concurrentes.

Rappels : la technologie Inovactis offre la possibilité de faire des rappels immunologiques. Ces rappels sont primordiaux pour une activation optimale du système immunitaire.

Le cœur de métier d’Inovactis est le développement d’un traitement anti-tumoral contre le mélanome et le cancer du côlon dans les phases précliniques. Au-delà, l’ambition d’Inovactis est de développer une immunothérapie polyvalente pour permettre l’avènement d’une médecine personnalisée du cancer en combinaison avec les immunothérapies actuelles.

Cette technologie a déjà fait l’objet d’un dépôt de brevet et de nouveaux brevets seront déposés en 2019. Après la réalisation d’un data package scientifique (données issues des essais précliniques : mécanisme d’action, toxicologie, métabolisme, etc.) ayant permis de caractériser le fonctionnement du traitement chez l’animal en préclinique, la sortie se fera selon l’un des 2 scénarios suivant :

1ère sortie potentielle
La vente de la société est envisageable dès la fin des essais précliniques, avec une moyenne des deals passés montrant un rachat possible à 30 millions d’euros. Le graphique ci-contre, qui montre le pourcentage d’acquisition de biotech de santé de 2009 à 2015, soutient le potentiel d’acquisition d’Inovactis au stade préclinique. Chaque phase de développement clinique est identifiée par une couleur, du plus précoce en bleu foncé jusqu’à la mise sur le marché en couleur orange. Les nombres figurant sur chaque couleur correspondent au nombre d’acquisitions des biotechs réalisées par stade de développement.

Stade de développement des biotechs santé lors de leur acquisition, de 2009 à 2015

D’autre part, le graphique ci-dessous indique le nombre d’acquisitions de biotechs santé réalisées en 2015 par pathologie. On constate que les biotechs qui développent une thérapie contre le cancer sont les plus susceptibles d’être rachetées par rapport à toutes les autres pathologies :

Nombre d’acquisitions de biotechs en 2015 par indication thérapeutique

2ème sortie potentielle

L’évolution du marché de l’immuno-oncologie, actuellement très porteur, pourrait toutefois nécessiter le développement interne d’Inovactis jusqu’en phase 1 chez l’Homme, afin d’augmenter la valeur de revente de la société tout en dé-risquant pour l’acquéreur le développement clinique du produit. Cette étape supplémentaire nécessiterait alors de réaliser en interne la phase 1 des essais cliniques, phase qui démontrera l’innocuité du produit chez l’homme.

Dans ces conditions, une levée de fonds auprès de fonds d’investissement permettra de poursuivre le développement de l’entreprise jusqu’à la fin des essais cliniques de phase 1 avant la revente de la société. Pendant la phase du data package scientifique préclinique, Inovactis peut déjà transférer une licence d’exploitation à un industriel pour financer les essais cliniques, avec versement d’un pré-paiement (upfront) au moment du deal, et des versements supplémentaires à chaque nouvelle étape franchie (essais cliniques).

Stratégie commerciale

La commercialisation de la technologie nécessite de réaliser un data package scientifique convaincant pour l’industrie pharmaceutique. Les actions à mettre en œuvre pour le réaliser sont :

• Définir le contenu du data package attendu par l’industrie pharmaceutique pour un rachat de licence en fin d’essai préclinique (rencontre d’experts industriels)
• Obtenir le suivi de l’industrie grâce aux résultats thérapeutiques générés sur le mélanome murin, et éventuellement un accord précoce de co-investissement sous réserve de l’atteinte des jalons définis au préalable.
• À l’issue des essais précliniques, recruter un chargé de développement commercial pour la commercialisation des résultats obtenus.

Pour faciliter la mise en œuvre de cette stratégie, Inovactis a participé à de nombreux congrès et s’est constitué son réseau de décideurs issus des acteurs principaux de l’industrie pharmaceutique (Pfizer, Roche, Merck, etc.).

Des tests in vivo prometteurs et une technologie protégée

Les premiers résultats de la technologie Inovactis se sont avérés prometteurs, avec un taux de survie chez les souris porteuses du mélanome de 80 % pour les souris traitées contre seulement 20 % pour les souris non traitées à 20 jours après l’injection de la tumeur. Ces tests in vivo ont permis de déposer un premier brevet pour protéger la technologie et ce brevet appartient exclusivement à la société Inovactis.

La confiance de nombreux partenaires reconnus

Inovactis est, depuis sa création, soutenue par de nombreux acteurs clés, régionaux ou nationaux. En plus de l'accompagnement et du soutien du Génopole, de Cancer Campus ou encore de l'Institut Curie, près de 620 k€ ont été versés à la société sous forme de subventions, d'investissements ou de prêt d'amorçage à taux 0 %, notamment via la Banque Publique d’Investissement et l’incubateur Wilco. Ces acteurs clés du domaine ont accordé leur confiance à Inovactis depuis le début de l'aventure, témoignant ainsi du fort potentiel de développement de la société.

Historique des prix et distinctions reçus :

• Lauréat de l’Université Paris-Saclay - Prématuration - en 2015 et 2016
• Prix entreprendre de la fondation AgroParisTech en 2017, Prix spécial du jury
• Lauréat du Prix i-Lab 2017 du Ministère de la recherche
• Lauréat Bourse Frenchtech BPI France en 2017
• Lauréat prêt amorçage BPI France en 2018
• Labellisé onco-entrepreneur par Cancer Campus (Institut Gustave Roussy)
• Labellisé par l’incubateur Scientipôle (Wilco)
• Labellisé par l’incubateur Génopôle (Booster)
  
  Outre ces distinctions, Inovactis a participé à l'un des concours les plus réputés : le concours I-lab, organisé par le Ministère de la recherche. Ce concours national de haut niveau scientifique et économique récompense parmi plus de 800 candidatures les 50 entreprises françaises innovantes les plus prometteuses. Inovactis a été lauréate du concours I-lab 2017, et s'est vue accorder une subvention de 150 k€, gage de la confiance et de l'appui financier apporté par cet acteur de haut niveau scientifique.
  

Des conseils de qualité

Au cours de sa première levée de fonds de 220 k€ réalisée en 2017, Inovactis a notamment intéressé un investisseur stratégique ayant une expérience conséquente sur le marché.

Le Dr Jean-Jacques Garaud a une expérience internationale de dirigeant de la R&D dans l’industrie pharmaceutique. Il a été Directeur Monde de la recherche et du développement précoce des laboratoires Roche jusqu’en 2012. De 2007 à 2010 le Dr Garaud était Directeur Monde du développement et Directeur Médical de Roche Pharmaceuticals. Précédemment il a occupé des postes de direction chez Schering-Plough aux USA (1991 – 2001) puis chez Novartis aux USA et en Suisse (2001 – 2007). Il a été aussi membre du board ou Président du conseil de surveillance de plusieurs Biotech européennes (Circassia au Royaume Uni, Polyphor en Suisse, Enyo en France, etc.). Il est également fondateur et CEO de Inotrem, une biotech créée en 2013 en France.

Carole Pottier Garaud a 27 ans d’expérience en recherche clinique, notamment comme chef de service à Gustave Roussy au sein du service Promotion et Partenariats avec les industriels. Elle accompagne depuis 2012 les entreprises en tant que consultante R&D indépendante sur les aspects de mise en œuvre et la direction de projet clinique.

Forts de leur importante connaissance du domaine liée à leur expérience respective, le Dr Jean-Jacques Garaud et Carole Pottier Garaud ont dès les débuts de l’aventure, accompagné et conseillé Inovactis avec le support de leur réseau d’experts (ADV Biotech) dans la mise en place de la stratégie scientifique et financière.

Par ailleurs, Inovactis est accompagné de près par le Professeur Bruno Colombo sur les problématiques de développement scientifique. Il est professeur de biologie cellulaire et immunologie à l'Université d'Evry Val d'Essonne depuis 2004. Ses travaux de recherche ont concerné la génétique des cancers, avec l’étude des altérations génétiques impliquées dans la formation et la progression des tumeurs, les thérapies géniques anti tumorales avec le développement de stratégies de thérapie génique en Italie, et les immunothérapies avec le développement de stratégies vaccinales anti tumorales à l'aide des cellules dendritique à la Pitié Salpetrière de Paris. Depuis janvier 2014, Bruno Colombo a intégré l’iSSB pour développer une convergence entre ses travaux d’immunologie et ceux de la biologie synthétique. Auteur de plus de 29 publications internationales à comité de lecture, Bruno Colombo collabore au développement scientifique d’Inovactis.

En 2017, le marché global de l’oncologie valait 121 milliards d’euros. D’après le Decision Resources Group, le marché plus spécifique des immunothérapies va connaître une croissance considérable jusqu’à environ 9 milliards de dollars en 2022 (correspondant à une croissance annuelle de 23,8 points) pour un secteur géographique qui couvre les Etats-Unis, la France, l’Allemagne, l’Italie, l’Espagne, la Grande Bretagne et le Japon.

Les immunothérapies basées sur les points de contrôle de l’immunité, qui modifient l’environnement tumoral pour le rendre plus immunogène et rompre ainsi la tolérance, sont estimées à 85 % de parts de marchés en 2022 avec les deux anticorps anti-CTLA4 et anti-PD1.

Cependant, seule une partie des patients y répondent. La technologie Inovactis sera donc testée en association avec ces anticorps pour valider une synergie probable. Ils ne sont pas des concurrents directs d’Inovactis mais permettront au contraire une efficacité accrue en combinaison.

Étant donné que la technologie développée par Inovactis est polyvalente et facile à produire, elle pourrait être appliquée à de nombreux cancers différents dans le segment des immunothérapies, qui représente une opportunité à plusieurs milliards d’euros.

Voici les principales technologies concurrentes en immunothérapies ciblées avec les avantages des vaccins microbiens :

Concurrents majeurs en vaccin autologues

Les vaccins autologues sont des vaccins basés sur des cellules immunitaires prélevées sur le patient, reprogrammées en laboratoires et ré-injectées au patient. Les sociétés Cellectis et Autolus modifient génétiquement les lymphocytes tueurs du patient dans le but de les reprogrammer contre les cellules tumorales, en ciblant un marqueur tumoral (CAR T-cells). Leur procédé :

• Utilise un seul type cellule immunitaire, là où Inovactis recrute l'ensemble du système immunitaire (notamment les CD4+, CD8+, macrophages et cellules dendritiques)
• Peut induire des chocs inflammatoires potentiellement létaux, par relargage massif et soudain de cytokines, des messagers du système immunitaire
• Implique de prélever et d’isoler des lymphocytes tueurs du patient, une procédure invasive et onéreuse.

Concurrent majeur en micro-organisme
Advaxis utilise des vecteurs bactériens pathogènes qui ont la capacité de parasiter les cellules immunitaires. Ces souches bactériennes sont génétiquement modifiées dans le but de produire le marqueur tumoral et ainsi le présenter au système immunitaire. L'utilisation de ces souches hautement pathogènes (Listeria) nécessite l'application de techniques d'atténuation de pathogénécité, qui impliquent :

• Une diminution de la quantité de marqueur tumoral présenté, réduisant l’efficacité
• Une possibilité de choc inflammatoire due à une sur-stimulation du système immunitaire
• Une possibilité de réversion de virulence, induisant la Listériose, une infection bactérienne potentiellement létale. Au contraire, Inovactis utilise une souche de levure S. cerevisiae qui a démontré son absence de toxicité chez l’Homme.

Les fonds levés permettront à Inovactis de valider l’efficacité de sa technologie sur un mélanome de souris déjà établi et de valider une synergie avec une immunothérapie phare du marché : les inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité.

En particulier, les fonds seront utilisés pour :

• Renforcer l’équipe (actuellement de 3 ingénieurs d’études) en recrutant un docteur en biologie moléculaire et un docteur en immunologie pour accélérer le développement du produit
• Améliorer la technologie en optimisant sa capacité à cibler directement les cellules du système immunitaire, en validant in vivo l’optimisation apportée et en déposant un brevet sur l’amélioration apportée
• Réaliser les preuves de concept sur le mélanome de souris établi auprès de l’institut Curie en validant une synergie avec les inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité

Phase 1 : Inovactis réalise des essais en cours sur le mélanome de la souris (en bleu sur le diagramme ci-dessus). Le traitement Inovactis est d’abord administré aux souris avant de leur injecter trois semaines plus tard un mélanome très agressif. Les premiers résultats, un taux de survie de 100 % pour les souris ayant reçu le traitement Inovactis après 20 jours de développement tumoral, ont déjà validé la capacité de la technologie d’induire une forte réponse immunitaire chez l’animal contre le marqueur tumoral ciblé et d’augmenter ainsi significativement la survie des souris atteintes du mélanome. Cette étape est réalisée sur des financements déjà obtenus. Pour tester et valider son immunothérapie sur le mélanome de souris, Inovactis bénéficie d’un contrat de collaboration avec l’institut Curie, institut majeur de recherche contre le cancer situé à Paris V.

Phase 2 : consiste à optimiser la technologie in vitro sur le multi-ciblage des marqueurs tumoraux, puis la valider sur un mélanome de souris établi (en rouge sur le diagramme ci-dessus). Les souris n’auront plus que dix jours d’espérance de vie au moment où le traitement Inovactis sera administré, offrant une fenêtre de tir très réduite qui permettra de démontrer tout le potentiel thérapeutique du produit Inovactis. Cette étape nécessite au moins 500 k€ de financement. À l’issue, un data package préclinique pour caractériser le fonctionnement immunitaire de la technologie sera réalisé pour permettre soit la revente directe de la société, soit le début des essais cliniques de phase 1 chez l’Homme (en vert ci-dessus).

Après avoir fait une première preuve de concept in vivo de sa technologie sur un cancer de la peau très agressif, Inovactis poursuivra la validation des étapes précliniques nécessaires à l'entrée du traitement en Phase I chez l'Homme. Il s'agira ainsi dans un premier temps de produire des lots du traitement dans des conditions réglementaires pour la clinique, étape qui d'après les experts sera facilitée par la nature de la levure S. cerevisiae, utilisée couramment en industrie agroalimentaire.

La seconde étape avant le passage en phase I chez l'Homme sera d'effectuer les tests de pharmacologie et en toxicologie pour déterminer de potentiels effets toxiques de la levure S. cerevisiae. Ces étapes ont déjà été validées sur une souche de levure identique à celle d'Inovactis et ne seront donc pas un verrou technologique.